Выбор терапии второй линии больных диссеминированными саркомами мягких тканей

Системное лечение пациентов с диссеминированными саркомами мягких тканей (СМТ) может включать цитотоксическую химиотерапию и/или таргетную терапию. Несмотря на более благоприятный профиль токсичности таргетных препаратов по сравнению с цитостатической терапией, применение химиотерапии, как правило, демонстрирует более  высокие результаты. В настоящее время разные морфологические типы СМТ требуют разной терапии. Необходимость проведения 2-й и более линий терапии при СМТ не вызывает сомнений, однако в настоящее время не разработано четких алгоритмов лечения.
Цель работы. Оценить и сравнить эффективность трабектедина, пазопаниба и комбинации гемцитабина с доцетакселом во 2-й линии лечения больных СМТ.
Материалы и методы. В исследование включены 106 пациентов с различными подтипами СМТ, выделены три группы лечения: 1-я группа пациентов (n=43) получала терапию трабектедином в дозе 1,5 мг/м2 в виде 24-часовой непрерывной внутривенной инфузии каждые 3 нед; 2-я группа пациентов (n=37) получала пазопаниб в дозе 800 мг внутрь 1 раз в сутки непрерывно; 3-я группа пациентов (n=26) получала комбинацию гемцитабина и доцетаксела (GemTax): гемцитабин в дозе 900 мг/м2 в/в 1,5-часовая инфузия в 1-й и 8-й дни, доцетаксел в дозе 100 мг/м2 в/в в 8-й день каждые 3 нед с поддержкой КСФ. Оценка эффекта лечения производилась по критериям RECIST 1.1. Оценка токсичности лечения проводилась по критериям NCCN CTC AE версии 4.03.
Результаты. Эффективность комбинации гемцитабина и доцетаксела оценена у 26 больных: полная ремиссия – 1 (3,8%) пациент, частичная ремиссия – 6 (23,1%) пациентов, стабилизация процесса – 13 (50%) пациентов, прогрессирование – 6 (23,1%) пациентов. Таким образом, контроль роста опухоли (полная ремиссия, частичная ремиссия, стабилизация) составил 76,9%. Медиана времени без прогрессирования составила 6,7 мес. Медиана общей выживаемости пациентов – 15,4 мес. Эффективность пазопаниба оценена у 37 больных: полная ремиссия – не отмечено (0%), частичная ремиссия – 4 (10,8%) пациента, стабилизация процесса – 27 (73%) пациентов, прогрессирование – 6 (16,2%) пациентов. Таким образом, контроль роста опухоли составил 83,8%. Медиана времени без прогрессирования составила 7 мес. Медиана общей выживаемости пациентов – 14,5 мес. Эффективность трабектедина оценена у 43 больных: полная ремиссия – не отмечено (0%), частичная ремиссия – 4 (9,3%) пациента, стабилизация процесса – 21 (48,8%) пациент, прогрессирование – 18 (41,9%) пациентов. Таким образом, контроль роста опухоли составил 58,1%. Медиана времени без прогрессирования составила 2,3 мес. Медиана общей выживаемости пациентов – 10,3 мес. Профиль токсичности не отличался от мировых опубликованных данных.
Выводы. При сравнении режимов химиотерапии мы получили следующие данные: при лейомиосаркомах, ангиосаркомах применение высокодозной химиотерапии GemTax в качестве 2-й линии показывает наибольшие показатели МВБП: 10 и 8,2 мес соответственно, МОВ пациентов составила 14,7 и 15,3 мес соответственно. При синовиальных саркомах применение пазопаниба показало наиболее длительную МВБП, равную 14 мес. МОВ составила 15,5 мес, поэтому в качестве 2-й линии наиболее предпочтительно применение данного режима. При липосаркомах применение трабектедина во 2-ю линию показывает наилучшие результаты: МВБП составила 2,1 мес, МОВ – 8,3 мес. При нечувствительных и слабочувствительных подтипах СМТ пазопаниб показывает высокие показатели МВБП и МОВ, поэтому применение пазопаниба возможно как во 2-ю линию терапии, а также в 1-ю линию лечения для химиорезистентных подтипов диссеминированных СМТ.

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. (ред.). Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. 2014, с. 14-53.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В.,. Петрова Г.В (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). 2016, с. 4-22.

3. Amercan Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2017. Atlanta: American Cancer Society. 2017, p. 36.

4. Greene F.L., Page D.L., Fleming I.D. et al. AJCC Cancer Staging Manual, 6th edition. 2002, р. 193-200.

5. Van Hoesel Q.G., Verweij J., Catimel G. et al. Phase II study with docetaxel (Taxotere) in advanced soft tissue sarcomas of the adult. EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Ann. Oncol. 1994, v. 5, p. 539-542.

6. Patel S.R., Gandhi V., Jenkins J. et al. Phase II clinical investigation of gemcitabine in advanced soft tissue sarcomas and window evaluation of dose rate on gemcitabine triphosphate accumulation. J. Clin. Oncol. 2001, v. 19, p. 3483-3489.

7. Maki R.G., Wathen J.K., Patel S.R. et al. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft-tissue sarcomas. J. Clin. Oncol. 2007, v. 25, p. 2755-2763.

8. Kaya A.O., Büyükberber S., Ozkan M., Alkiş N., Sevinc A. et al. Efficacy and toxicity of gemcitabine plus docetaxel combination as a second line therapy for patients with advanced stage soft tissue sarcoma. Asian. Pac. J. Cancer Prev. 2012, v. 13 (2), p. 463-467.

9. Seddon B., Scurr M., Jones R.L., Wood Z., Propert-Lewis C. et al. A phase II trial to assess the activity of gemcitabine and docetaxel as first line chemotherapy treatment in patients with unresectable leiomyosarcoma. Clin. Sarcoma Res. 2015, v. 5, p. 13. DOI: 10.1186/s13569-015-0029-8.

10. Pommier Y., Kohlhagen G., Bailly C., Waring M., Mazumder A., Kohn K.W. DNA sequence- and structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNA minor groove by ecteinascidin 743, a potent antitumor compound from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata.

11. Le Cesne A., Blay J.Y., Judson I. et al. Phase II study of ET743 in advanced soft tissue sarcomas: a European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) soft tissue and bone sarcoma group trial. Clin. Oncol. 2005, v. 23, p. 576-584.

12. Demetri G.D., Chawla S.P., von Mehren M. et al. Efficacy and safety of trabectidin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after anthracycines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J. Clin. Oncol. 2009, v. 27 (25), p. 4188-4196.

13. European Medicines Agency (EMA) 2012. Yondelis (trabectedin): Summary of product characteristics.

14. Demetri G.D., von Mehren M., Jones R.L., Hensley M.L., Schuetze S.M. et al. Efficacy and Safety of Trabectedin or Dacarbazine for Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Conventional Chemotherapy: Results of a Phase III Randomized Multicenter Clinical Trial. J. Clin. Oncol. 2016, v. 34 (8), p. 786-793. DOI: 10.1200/JCO.2015.62.4734. Epub 2015 Sep 14.

15. Hensley M.L., Patel S.R., von Mehren M., Ganjoo K., Jones R.L., Staddon A., Rushing D., Milhem M., Monk B., Wang G., McCarthy S., Knoblauch R.E., Parekh T.V., Maki R.G., Demetri G.D. Efficacy and safety of trabectedin or dacarbazine in patients with advanced uterine leiomyosarcoma after failure of anthracycline-based chemotherapy: Subgroup analysis of a phase 3, randomized clinical trial. Gynecol. Oncol. 2017, v. 146 (3), p. 531-537.

16. Grosso F., Dileo P., Sanfilippo R. et al. Steroid premedication markedly reduces liver and bone marrow toxicity of trabectedin in advanced sarcoma. Eur. J. Cancer. 2006, v. 42, p. 1484-1490.

17. Buonadonna A., Benson C., Casanova J., Kasper B., López Pousa A. et al. A noninterventional, multicenter, prospective phase IV study of trabectedin in patients with advanced soft tissue sarcoma. Anticancer Drugs. 2017, v. 28 (10), p. 1157-1165.

18. Harris P.A., Boloor A., Cheung M. et al. Discovery of 5-[[4-[(2,3-Dimethyl- 2H-indazol-6-yl)methylamino]-2 pyrimidinyl]amino] 2 methylbenzenesulfonamide (pazopanib), a novel and potent vascular endothelial growth factor receptor inhibitor. J. Med. Chem. 2008, v. 51, p. 4632-4640.

19. Hurwitz H.I., Dowlati A., Saini S. et al. Phase I trial of pazopanib (GW786034), an oral multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with advanced cancer: results of safety, pharmacokinetics, and clinical activity. Clin. Cancer Res. 2009, v. 15, p. 4220-4227.

20. Sleijfer S., Ray-Coquard I., Papai Z. et al. Pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with relapsed or refractory advanced soft tissue sarcoma: a Phase II study from the European Organization for Research and Treatment of Cancer – Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC Study 62043). J. Clin. Oncol. 2009, v. 27 (19), p. 3126-3132.

21. Van der Graaf W.T.A., Blay J.Y., Chawla S.P. et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012, v. 379, p. 1879-1886.

22. Coens C., van der Graaf W.T., Blay J.Y. et al. Health-related quality-of-life results from PALETTE: A randomized, double-blind, phase 3 trial of pazopanib versus placebo in patients with soft tissue sarcomawhose disease has progressed during or after prior chemotherapy-a European Organization for research and treatment of cancer soft tissue and bone sarcoma group global network study (EORTC 62072). Cancer. 2015, v. 121, Nо. 17, p. 2933-2941. DOI: 10.1002/cncr.29426. Epub. 2015 May 29.

23. Irimura S., Nishimoto K., Kikuta K. et al. Successful Treatment with Pazopanib for Multiple Lung Metastases of Inguinal Epithelioid Sarcoma: A Case Report. Case Rep. Oncol. 2015, v. 8 (3), p. 378-384. DOI: 10.1159/000439427.

24. Bally O., Tassy L., Richioud B. et al. Eight years tumor control with pazopanib for a metastatic resistant epithelioid hemangioendothelioma. Clin. Sarcoma Res. 2015, v. 5, p. 12. DOI: 10.1186/s13569-014-0018-3.