Высокодозный ифосфамид в комбинации с доксорубицином в лечении сарком мягких тканей

В данной работе представлен опыт применения химиотерапии с использованием режима высокодозного ифосфами- да и доксорубицина в лечении сарком мягких тканей. По данным литературных источников показано дозозависимое увеличение показателей общей эффективности при применении ифосфамида и доксорубицина с увеличенными дозировками данных препаратов при поддержке колониестимулирующими факторами ввиду высокой частоты миелотоксичности. Наиболее часто используются доксорубицин и ифосфамид в стандартных дозовых режимах: ифосфамид 1,2-5 г/м² в/в (24 ч) день 1 + доксорубицин 30-50 мг/м² в/в день 1. Эффективность данных режимов составляет 25-30%, включая полный ответ - до 8%; медиана выживаемости - 10 мес; медиана времени до прогрессирования - 8 мес. В 2008 г. на базе отделения химиотерапии РОНЦ РАМН в сотрудничестве с клиникой общей онкологии и отделом торако-абдоминальной хирургии начато изучение высокодозной химиотерапии в режиме: ифосфамид по 2000 мг/м² в/в 1-5 дни + месна по 2000 мг/м² в/в 1-5 дни; доксорубицин 60 мг/м² в/в 1 день, лейкостим по 300 мкг п/к 6-13 дни, интервал между курсами 9 дней. К концу 2009 г. в исследование включено 26 больных, из них мужчин - 15 (60%), женщин - 11 (40%) в возрасте от 22 до 63 лет, средний возраст составил 42 года. У 10 больных опухоль была местно-распространенной, у 16 - с отдаленными метастазами. Количество курсов составило от 2 до 8, в среднем - 4 курса полихимиотерапии в вышеуказанном режиме, общее число проведенных курсов - 109. У 13 из 26 больных лечение проводилось в уплотненном режиме (2 нед), в основном в данной группе были пациенты, получавшие полихимиотерапию в неоадъювантном режиме. У остальных 13 пациентов перерыв составлял 2 нед. Эффективность оценена у 23 больных. Объективный эффект составил 43,5% (ПЭ 13,1% + ЧЭ 30,4%), стабилизация процесса - 39,1% и прогрессирование - 17,4%. Основными проявлениями токсичности явились: лейкопения у 56% больных, из них 3-4 степени 23%, нейтропения - 47% (3-4-й степени 9%), анемия - 52%, 3-4-й степени не наблюдалось, тромбоцитопения - 17% (3-4-й степени 9%). Проявления гематологической токсичности в большинстве случаев отмечались с 5-го курса ПХТ. Таким образом, можно сделать вывод, что использование дозоинтенсивного режима химиотерапии с применением высоких доз ифосфамида в комбинации с доксорубицином значительно улучшает показатели общей эффективности лечения по сравнению со стандартными схемами лечения, однако требует более подробного изучения влияния на общую выживаемость и время до прогрессирования.

саркома мягких тканей, химиотерапия, ифосфамид, доксорубицин

1. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics. J. Clin. 2009, v. 59, p. 225.

2. Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F. Eds. Pathology and Genetics of tumors of soft tissue and bone. Lyon, France. IARC. 2002.

3. Алиев М.Д. Введение в онкоортопедию. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2009, v. 1, p. 14-17.

4. Lawrence W.Jr., Donegan W.L., Natarajan N. et al. Adult soft tissue sarcomas. A pattern of care survey of the American College of Surgeons. Ann. Surg. 1987, v. 205, p. 349.

5. Goldberg Brynn R. et al. Soft Tissue Sarcoma: An Overview. Orthop Nurs. 2007 Jan-Feb, v. 26 (1), p. 4-11, quiz 12-3.

6. Verma S., Younus J., Stys-Norman D. et al. Meta-analysis of ifosfamide-based combination chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma. Cancer. Treat. Rev. 2008, v. 34, p. 339.

7. Comandone A., Bretti S., Bertetto O., Oliva C., Bergnolo P., Bumma C. Low dose adriamycin and ifosfamide in the treatment of advanced adult soft tissue sarcomas. Anticancer. Res. 2000, v. 20, p. 2077-2080.

8. Schutte J., Mouridsen H., Steward W. et al. Ifosfamide plus doxorubicin in previously untreated patients with advanced soft-tissue sarcoma. Cancer. Chemother. Pharmacl. 1993, v. 31, p. 204-209.

9. Loehrer P.J., Sledge G.W., Nicaise C. et al. Ifosfamide plus doxorubicin in metastatic adult sarcomas: a multi-institutional phase II trial. J. Clin. Oncol. 1989, v. 7, p. 1655-1659.

10. Shailendra Verma, Jawaid Younus, Denise Stys-Norman et al. Meta-analysis of ifosfamide-based combination chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma. Cancer. Treatment. Reviews. 2008, v. 34, p. 339-347.

11. Fausto Badellino, Salvatore Toma. Treatment of Soft Tissue Sarcoma: A European Approach. Surg. Oncol. Clin. N Am. 2008, v. 17, p. 649-672.

12. Schutte J., Mouridsen H.T, Steward W et al. Ifosfamide plus doxorubicin in previously untreated patients with advanced soft-tissue sarcoma. Cancer. Chemother. Pharmacol. 1993, v. 31, Suppl 2, р. 204-209.

13. Keohan M.L., Taub R.N. Chemotherapy for advanced sarcoma: Therapeutic decisions and modalities. Semin. Oncol. 1997, v. 24, p. 572.

14. Bay J.O., Ray-Coquard I., Fayette J. et al. Docetaxel and gemcitabine combination in 133 advanced soft-tissue sarcomas: a retrospective analysis. Int. J. Cancer. 2006, v. 119, p. 706.

15. Hensley M.L., Maki R., Venkatraman E. et al. Gemcitabine and docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J. Clin. Oncol. 2002, v. 20, p. 2824.

16. Leu K.M., Ostruzka L.J., Shewach D. et al. Laboratory and clinical evidence of synergistic cytotoxicity of sequential treatment with gemcitabine followed by docetaxel in the treatment of sarcoma. J. Clin. Oncol. 2004, v. 22, p. 1706.

17. Garcia-Carbonero R., Supko J.G., Manola J. et al. Phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft-tissues refractory to chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2004, v. 22, p. 1480-1490.

18. Le Cesne A., Blay J.Y, Judson I. et al. Phase II study of ET- 743 in advanced soft-tissues sarcomas: a European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) soft-tissue and bone sarcoma group trial. Clin. Oncol. 2005, v. 23, p. 576-584.

19. Yovine A., Riofrio M., Blay J.Y. et al. Phase II study of acte- nascidin-743 in advanced pretreated soft-tissue sarcoma patients. J. Clin. Oncol. 2004, v. 22, p. 890-899.

20. Maki R.G., D’Adamo D.R., Keohan M.L. et al. Phase II study of sorafenib in patients with metastatic or recurrent sarcomas. J. Clin. Oncol. 2009, v. 27, p. 3133.

21. Hartmann J.T., Mayer F., Shleicher J. et al. Bendamustine hydrochloride in patients with refractory soft-tissue sarcoma: a noncomparative multicenter phase II study of the German sarcoma group (AIO-001). Cancer. 2007, v. 110, p. 861.

22. Le Cesne A., Judson I., Crowther D. et al. Randomized phase III study comparing conventional-dose doxorubicin plus if- osfamide versus high-dose doxorubicin plus ifosfamide plus recombinant human granulocyte-marophage colony-stimulating factor in advanced soft-tissue sarcomas: a trial of the European organization for research and treatment of can- cer/soft tissue and bone sarcoma group. J. Clin. Oncol. 2000, v. 18, p. 2676.

23. Maurel J., Lopez-Pousa A., de Las, Penas R. et al. Efficacy of sequential high-dose doxorubicin and ifosfamide compared with standard-dose doxorubicin in patients with advanced soft tissue sarcoma: an open-label randomized phase II study of the Spanish group for research on sarcomas. J. Clin. Oncol. 2009, v. 27, p. 1893.

24. Patel S.R., Vadhan-Raj S., Burgess M.A. et al. Results of two consecutive trials of dose-intensive chemotherapy with doxorubicin and ifosfamide in patients with sarcomas. Am. J. Clin. Oncol. 1998, v. 21(3), p. 317-21.

25. Patel S.R., Vadhan-Raj S., Papadopolous N. et al. High-dose ifosfamide in bone and soft tissue sarcomas: results of phase II and pilot studies-dose-response and schedule dependence. J. Clin. Oncol. 1997, v. 15 (6), p. 2378-2384.