Саркома Юинга и CHEK2-ассоциированный синдром предрасположенности к раку (клиническое наблюдение и обзор литературы)

Саркома Юинга – относительно редкая агрессивная опухоль костей и мягких тканей, характеризующаяся специфическими хромосомными транслокациями с участием генов и транскрипционных факторов семейств FET и ETS. 
Результаты ряда работ продемонстрировали наличие молекулярно-генетических событий, предшествующих данным специфическим перестройкам. 
В статье представлено клиническое наблюдение лечения пациента 24 лет с саркомой Юинга Х ребра и CHEK2- ассоциированным синдромом предрасположенности к раку с онкологически отягощенным семейным анамнезом, включая саркому Юинга у родственника I степени родства. В ходе выполнения комплексного молекулярно-генетического исследования с использованием методов флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и высокопроизводительного секвенирования (NGS) с применением таргетной кастомной панели, включающей 415 генов, вовлеченных в канцерогенез, выявлены специфическая транслокация гена ЕWSR1 (22q12), характерная для опухолей семейства саркомы Юинга/ПНЕО (примитивных нейроэктодермальных опухолей), а также 59 различных по функциональной значимости вариантов в генах-супрессорах и драйверных генах. Пациенту проведено комбинированное лечение в объеме неоадъювантной поли химиотерапии, хирургического этапа (экстирпации Х ребра с пластикой) и последующей адъювантной полихимиотерапии. В ходе динамического наблюдения за период 2022–2025 гг. признаки прогрессирования заболевания и метастатического процесса не выявлены.
Молекулярно-генетическое профилирование при саркоме Юинга позволило идентифицировать маркеры, которые могут выступать в качестве модификаторов риска развития и прогрессирования заболевания, обусловливать чувствительность/резистентность к стандартным методам лечения, а также служить потенциальной мишенью для персонифицированной терапии. 

1. Самбурова Н.В., Пименов И.А., Жевак Т.Н., Литвицкий П.Ф. Саркома Юинга: молекулярно-генетические механизмы патогенеза. Вопросы современной педиатрии 2019;18(4):257–63.

2. Valvi S., Kellie S.J. Ewing sarcoma: focus on medical management. Journal of Bone and Soft Tissue Tumors 2015;1(1):8–17.

3. Esiashvili N., Goodman M., Marcus R.B. Jr. Changes in incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the past 3 decades: Surveillance epidemiology and end results data. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30(6):425–30. DOI: 10.1097/MPH.0b013e31816e22f3

4. Grünewald T.G.P., Cidre-Aranaz F., Surdez D. et al. Ewing sarcoma. Nat Rev Dis Primers 2018;4(1):5. DOI: 10.1038/s41572-018-0003-x

5. Franchi A. Epidemiology and classification of bone tumors. Clin Cases Miner Bone Metab 2012;9(2):92–5.

6. Wei S., Siegal G.P. Small round cell tumors of soft tissue and bone. Arch Pathol Lab Med 2022;146(1):47–59. DOI: 10.5858/arpa.2020-0773-RA

7. Dehner C.A., Lazar A.J., Chrisinger J.S. A. updates on WHO classification for small round cell tumors: Ewing sarcoma vs. everything else. Hum Pathol 2024;147:101–13. DOI: 10.1016/j.humpath.2024.01.007

8. Валиев А.К., Тарарыкова А.А., Тепляков В.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей костей. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO 2022;12(#3s2):307–29. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-307-329

9. Yu L., Davis I.J., Liu P. Regulation of EWSR1-FLI1 function by post-transcriptional and post-translational modifications. Cancers (Basel) 2023;15(2):382. DOI: 10.3390/cancers15020382

10. OMIM. An online catalog of human genes and genetic disorders. Available at: https://www.omim.org/

11. National Library of Medicine. ClinVar. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/

12. Varsome. The human genomics community. Available at: https://varsome.com/

13. COSMIC. Catalogue of somatic mutations in cancer. Available at: https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic

14. Hanson H., Astiazaran-Symonds E., Amendola L.M. et al. Management of individuals with germline pathogenic/likely pathogenic variants in CHEK2: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 2023;25(10):100870. DOI: 10.1016/j.gim.2023.100870

15. Gillani R., Camp S.Y., Han S. et al. Germline predisposition to pediatric Ewing sarcoma is characterized by inherited pathogenic variants in DNA damage repair genes. Am J Hum Genet 2022;109(6):1026–37. DOI: 10.1016/j.ajhg.2022.04.007

16. Jagodzińska-Mucha P., Sobczuk P., Mikuła M. et al. Mutational landscape of primary and recurrent Ewing sarcoma. Contemp Oncol (Pozn) 2021;25(4):241–8. DOI: 10.5114/wo.2021.112234

17. Stolarova L., Kleiblova P., Janatova M. et al. CHEK2 germline variants in cancer predisposition: stalemate rather than checkmate. Cells 2020;9(12):2675. DOI: 10.3390/cells9122675

18. Голотюк М.А., Бережной А.А., Казанцева Н.В. и др. Герминальные мутации в генах PALB2 и CHEK2 и наследственный рак. Уральский медицинский журнал 2023;22(3):126–36. DOI: 52420/2071-5943-2023-22-3-126-136

19. Пушкарев А.В., Галеев М.Г., Пушкарев В.А., Султанбаев А.В. Генетические предикторы развития злокачественных новообразований (обзор литературы). Креативная хирургия и онкология 2021;11(2):157–65. DOI: 10.24060/2076-3093-2021-11-2-157-165

20. Mandelker D., Kumar R., Pei X. et al. The landscape of somatic genetic alterations in breast cancers from CHEK2 germline mutation carriers. JNCI Cancer Spectr 2019;3(2):pkz027. DOI: 10.1093/jncics/pkz027

21. Матвеев В.Б., Киричек А.А., Савинкова А.В. и др. Влияние герминальных мутаций в гене CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость после радикального лечения у больных раком предстательной железы. Онкоурология 2018;14(4):53–67. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-53-67

22. Любченко Л.Н., Батенева Е.И., Абрамов И.С. и др. Наследственный рак молочной железы и яичников. Злокачественные опухоли 2013;2(6):53–61. DOI: 18027/2224-5057-2013-2-53-61

23. Cybulski C., Wokołorczyk D., Huzarski T. et al. A deletion in CHEK2 of 5,395 bp predisposes to breast cancer in Poland. Breast Cancer Res Treat 2007;102(1):119–22. DOI: 10.1007/s10549-006-9320-y

24. Пушкарев А.В., Галеев М.Г., Пушкарев В.А., Султанбаев А.В. Генетические предикторы развития злокачественных новообразований (обзор литературы). Креативная хирургия и онкология 2021;11(2):157–65. DOI: 10.24060/2076-3093-2021-11-2-157-165

25. Kirchner K., Gamulin M., Kulis T. et al. Comprehensive clinical and genetic analysis of CHEK2 in croatian men with prostate cancer. Genes (Basel) 2022;13(11):1955. DOI: 10.3390/genes13111955

26. Näslund-Koch C., Nordestgaard B.G., Bojesen S.E. Increased risk for other cancers in addition to breast cancer for CHEK2*1100delC heterozygotes estimated from the copenhagen general population study. J Clin Oncol 2016;34(11):1208–16. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.3594

27. Hu C., Hart S.N., Gnanaolivu R. et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. N Engl J Med 2021;384(5):440–51. DOI: 10.1056/NEJMoa2005936

28. Ma X., Zhang B., Zheng W. Genetic variants associated with colorectal cancer risk: comprehensive research synopsis, meta- analysis, and epidemiological evidence. Gut 2014;63(2):326–36. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-304121

29. Liu C., Wang Q.S., Wang Y.J. The CHEK2 I157T variant and colorectal cancer susceptibility: a systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev 2012;13(5):2051–5. DOI: 10.7314/apjcp.2012.13.5.2051

30. Teodorczyk U., Cybulski C., Wokołorczyk D. et al. The risk of gastric cancer in carriers of CHEK2 mutations. Fam Cancer 2013;12(3):473–8. DOI: 10.1007/s10689-012-9599-2

31. Wang Y., Dai B., Ye D. CHEK2 mutation and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015;8(9):15708–15.

32. Obazee O., Archibugi L., Andriulli A. et al. Germline BRCA2 K3326X and CHEK2 I157T mutations increase risk for sporadic pancreatic ductal adenocarcinoma. Int J Cancer 2019;145(3):686–93. DOI: 10.1002/ijc.32127

33. Siołek M., Cybulski C., Gąsior-Perczak D. et al. CHEK2 mutations and the risk of papillary thyroid cancer. Int J Cancer 2015;137(3):548–52. DOI: 10.1002/ijc.29426

34. Kriege M., Hollestelle A., Jager A. et al. Survival and contralateral breast cancer in CHEK2 1100delC breast cancer patients: impact of adjuvant chemotherapy. Br J Cancer 2014;111(5):1004–13. DOI: 10.1038/bjc.2014.306

35. Бит-Сава Е.М., Семиглазов В.Ф., Имянитов Е.Н. и др. Неоадъювантная химиотерапия наследственного рака молочной железы. Практическая онкология 2018;19(3):248–56. DOI: 10.31917/1903248

36. Tung N.M., Robson M.E., Ventz S. et al. TBCRC 048: phase II study of olaparib for metastatic breast cancer and mutations in homologous recombination-related genes. J Clin Oncol 2020;38(36):4274–82. DOI: 10.1200/JCO.20.02151

37. Joris S., Denys H., Collignon J. et al. Efficacy of olaparib in advanced cancers with germline or somatic mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and ATM, a Belgian Precision tumor-agnostic phase II study. ESMO Open 2023;8(6):102041. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.102041

38. National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information. Available at: https://clinicaltrials.gov/

39. Zabludoff S.D., Deng C., Grondine M.R. et al. AZD7762, a novel checkpoint kinase inhibitor, drives checkpoint abrogation and potentiates DNA-targeted therapies. Mol Cancer Ther 2008;7(9):2955–66. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0492

40. Angius G., Tomao S., Stati V. et al. Prexasertib, a checkpoint kinase inhibitor: from preclinical data to clinical development. Cancer Chemother Pharmacol 2020;85(1):9–20. DOI: 10.1007/s00280-019-03950-y

41. Khamidullina A.I., Abramenko Y.E., Bruter A.V., Tatarskiy V.V. Key proteins of replication stress response and cell cycle control as cancer therapy targets. Int J Mol Sci 2024;25(2):1263. DOI: 10.3390/ijms25021263

42. Gorthi A., Romero J.C., Loranc E. et al. EWS-FLI1 increases transcription to cause R-loops and block BRCA1 repair in Ewing sarcoma. Nature 2018;555(7696):387–91. DOI: 10.1038/nature25748

43. Garnett M.J., Edelman E.J., Heidorn C.H. et al. Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells. Nature 2012;483(7391):570–5. DOI: 10.1038/nature11005

44. Chugh R., Ballman K.V., Helman L.J. et al. SARC025 arms 1 and 2: a phase 1 study of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor niraparib with temozolomide or irinotecan in patients with advanced Ewing sarcoma. Cancer 2021;127(8):1301–10. DOI: 10.1002/cncr.33349

45. Румянцев А.А., Тихомирова Т.Е., Царева А.С. и др. Влияние поддерживающей терапии ингибиторами PARP после первоначального лечения на эффективность последующей терапии рака яичников: анализ методом псевдорандомизации. Злокачественные опухоли 2024;14(4):50–7. DOI: 10.18027/2224-5057-2024-020

46. Choy E., Butrynski J.E., Harmon D.C. et al. Phase II study of olaparib in patients with refractory Ewing sarcoma following failure of standard chemotherapy. BMC Cancer 2014;14:813. DOI: 10.1186/1471-2407-14-813

47. ClinicalTrials.gov (2021) study of talazoparib, a PARP inhibitor, in patients with advanced or recurrent solid tumors (NCT01286987). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01286987

48. Schafer E.S., Rau R.E., Berg S.L. et al. Phase 1/2 trial of talazoparib in combination with temozolomide in children and adolescents with refractory/recurrent solid tumors including Ewing sarcoma: a Children’s Oncology Group Phase 1 Consortium study (ADVL1411). Pediatr Blood Cancer 2020;67(2):e28073. DOI: 10.1002/pbc.28073

49. Study of onivyde with talazoparib or temozolomide in children with recurrent solid tumors and ewing sarcoma (NCT04901702). ClinicalTrials.gov. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04901702?cond=NCT04901702&rank=1

50. Ding K., He Y., Wei J. et al. A score of DNA damage repair pathway with the predictive ability for chemotherapy and immunotherapy is strongly associated with immune signaling pathway in pan-cancer. Front Immunol 2022;13:943090. DOI: 10.3389/fimmu.2022.943090

51. Barnieh F.M., Loadman P.M., Falconer R.A. Progress towards a clinically-successful ATR inhibitor for cancer therapy. Curr Res Pharmacol Drug Discov 2021;2:100017. DOI: 10.1016/j.crphar.2021.100017

52. Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA damage response in cancer therapy and resistance: challenges and opportunities. Int J Mol Sci 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672