Исследование статуса киназы анапластической лимфомы при рабдомиосаркомах: корреляция с клинико-патологическими данными

Введение. Рабдомиосаркома (РМС) – опухоль высокой степени злокачественности, встречающаяся в основном у детей. Несмотря на то, что мультимодальная терапия является многообещающей, у пациентов с высоким риском (по стратификационной шкале) наблюдаются низкие показатели выживаемости. Возникает потребность в изучении новых возможностей лечения данной категории больных. На сегодняшний день большой интерес вызывают ингибиторы киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK).

Цель исследования – изучение экспрессии ALK в тканях РМС как потенциального таргетного маркера.

Материалы и методы. Изучены 202 гистологических блока РМС. Экспрессия ALK качественно оценивалась иммуногистохимическим методом, также определялась ее корреляция с гистологическим подтипом опухоли и клиническими данными пациентов.

Результаты. Экспрессия ALK в образцах альвеолярной РМС наблюдалась в 68 % (41/60) случаев, эмбриональной –в 30 % (26/87), веретеноклеточной/склерозирующей – в 7 % (1/14), эпителиоидной (ЭпРМС) – в 100 % (2/2). Исследование показало корреляцию экспрессии ALK с альвеолярным типом РМС (р <0,05). Во всех случаях альвеолярной РМС с фокальной экспрессией ALK D5F3 наблюдался преимущественно низкий или умеренный уровень активности против анти-миогенина и MyoD1. Реже ALK-положительные образцы встречались в группе эмбриональной и веретеноклеточной/склерозирующей РМС.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ALK является многообещающей мишенью для лечения пациентов с РМС. Планируется дальнейшее изучение дополнительных генетических аберраций ALK, которое, возможно, послужит трамплином для обоснования применения таргетной терапии.

1. Ognjanovic S., Linabery A.M., Charbonneau B., Ross J.A. Trends in childhood rhabdomyosarcoma incidence and survival in the United States, 1975–2005. Cancer 2009;115(18):4218–26. Doi: 10.1002/cncr.24465

2. Jo V.Y., Fletcher C.D.M. WHO classifcation of soft tissue tumours: an update based on the 2013 (4th) edition. Pathology 2014;46(2):95–104. DOI: 10.1097/PAT.0000000000000050

3. Joshi D., Anderson J.R., Paidas C. et al. Age is an independent prognostic factor in rhabdomyosarcoma: a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2004;42(1):64–73. DOI: 10.1002/pbc.10441

4. Raney R.B., Anderson J.R., Barr F.B. et al. Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcoma in the first two decades of life: a selective review of intergroup rhabdomyosarcoma study group experience and rationale for Intergroup Rhabdomyosarcoma Study V. J Pediatric Hematol Oncol 2001;23(4):215–20. DOI: 10.1097/00043426-200105000-00008

5. Maurer H.M. Gehan E.A., Beltangady M. et al. The intergroup rhabdomyosarcoma study II. Cancer 1993;71(5):1904–22. DOI: 10.1002/1097-0142(19930301)71:53.0.co;2-x

6. Meza J.L., Anderson J., Pappo A.S. et al. Analysis of prognostic factors in patients with nonmetastatic rhabdomyosarcoma treated on intergroup rhabdomyosarcoma studies III and IV: The Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24(24):3844–51. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.3801

7. Zhang Х., Zhang S., Yang X. et al. EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Mol Cancer 2010;9:188. DOI: 10.1186/1476-4598-9-188

8. Salido M., Pijuan L., Martinez-Aviles L. et al. Increased ALK gene copy number and amplification are frequent in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011;6(1):21–7. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181fb7cd6

9. Coffin C.M., Hornick J.L., Fletcher C.D. Inflammatory myofibroblastic tumor: comparison of clinicopathologic, histologic, and immunohistochemical features including ALK expression in atypical and aggressive cases. Am J Surg Pathol 2007;31(4):509–20. DOI: 10.1097/01.pas.0000213393.57322.c7

10. Cessna M.H., Zhou H., Sanger W.G. et al. Expression of ALK1 and p80 in inflammatory myofibroblastic tumor and its mesenchymal mimics: a study of 135 cases. Mod Pathol 2002;15(9):931–8. DOI: 10.1097/01.MP.0000026615.04130.1F

11. De Brouwer B.S., De P.K., Kumps C. et al. Meta-analysis of neuroblastomas reveals a skewed ALK mutation spectrum in tumors with MYCN amplification. Clin Cancer Res 2010;16(17):4353–62. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2660

12. Chen Y., Takita J., Choi Y.L. et al. Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma. Nature 2008;455(7215):971–4. DOI: 10.1038/nature07399

13. Mosse Y.P., Laudenslager M., Longo L. et al. Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene. Nature 2008;455(7215):930–5. DOI: 10.1038/nature07261

14. Janoueix-Lerosey I., Lequin D., Brugieres L. et al. Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma. Nature 2008;455(7215):967–70. DOI: 10.1038/nature07398

15. Берешкеева Л.В., Анучина И.В., Персидский М.А., Калинникова М.О. Анализ частоты встречаемости мутации в гене Alk при немелкоклеточном раке легкого у пациентов БУ «Окружная клиническая больница» Ханты-Мансийского автономного округа – Югры. Здравоохранение Югры: опыт и инновации 2019;4. Доступно по: https://cyberleninka.ru/article/n/analiz-chastotyvstrechaemosti-mutatsii-v-gene-alk-pri-nemelkokletochnom-rakelegkogo-u-patsientov-bu-okruzhnaya-klinicheskaya-bolnitsa.

16. Шарлай А.С., Ботиралиева Г.K., Друй А.Е. и др. Распространенность аномалий гена FOXO1 в группе круглоклеточных рабдомиосарком с альвеолярной морфологией. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020;19(4):82–7. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-4-82-87

17. Yoshida A., Shibata T., Wakai S. et al. Anaplastic lymphoma kinase status in rhabdomyosarcomas. Mod Pathol 2013;26(6):772–81. DOI: 10.1038/modpathol.2012.222

18. Van Erp A.E.M., Hillebrandt-RoeffenM.H.S., van Houdt L. et al. Targeting anaplastic lymphoma kinase (ALK) in rhabdomyosarcoma (RMS) with the second-generation ALK inhibitor ceritinib. Targeted Oncol 2017;12(6):815–26. DOI: 10.1007/s11523-017-0528-z

19. Ботиралиева Г.К., Шарлай А.С., Рощин В.Ю. и др. Рабдомиосаркомы: структурное распределение и анализ иммуногистохимического профиля. Архив патологии 2020;82(5):33–41. DOI: 10.17116/patol20208205133

20. Wierdl M., Tsurkan L., ChiL.et al. Targeting ALK in pediatric RMS does not induce antitumor activity in vivo. Cancer Chemother Pharmacol 2018;82(2):251–63. DOI: 10.1007/s00280-018-3615-7