Динамика показателей системы антиоксидантной защиты организма у детей с остеосаркомой при проведении высокодозной химиотерапии метотрексатом

Одним из факторов токсичности метотрексата (Mtx) при проведении высокодозной химиотерапии (ВДХТ) является его прооксидантное действие. Для компенсации возникающего в организме оксидативного стресса в клинике используют гепатопротекторные препараты.
Цель работы. Изучить динамику показателей системы антиоксидантной защиты (АОЗ) у детей при проведении ВДХТ Mtx. Объект исследования: 246 пациентов в возрасте 9–15 лет, получивших ВДХТ Mtx.
Методы. Определение активности гамма-глутамил-транспептидазы (ГГТ), глутатионредуктазы (ГР), супероксиддисмутазы (СОД), общего антиоксидантного статуса (ОАОС) в крови на ключевые часы от начала введения Mtx – 4; 24; 42; 48; определение их биокинетических параметров.
Результаты. Для первых 4 курсов выявлены закономерности: активности ГГТ и СОД имеют максимум повышения на 4 ч, а затем снижаются. Активность СОД несколько восстанавливается на 48 ч. Уровни ГР и ОАОС, напротив, минимальны на 4 ч, после чего возрастают до уровня выше референсного. Эти закономерности являются результатом одновременного действия оксидативного стресса и антиоксидантного эффекта гепатопротектора.
Заключение. Оксидативный стресс, вызванный действием Mtx, может компенсироваться введением адеметионина, который положительно влияет на все измеряемые показатели. После 4 курсов ВДХТ, несмотря на введение адеметионина, степень гепатотоксичности нарастает, что отражается в динамике СОД и ГГТ.

1. Дзампаев А.З., Нисиченко Д.В., Хестанов Д.Б., Алиев М.Д. Эндопротезирование как приоритетное направление в комбинированном лечении костных сарком у детей. Онкопедиатрия. 2014, № 1, с. 50-53.

2. Jaffe N., Gorlick R. High-Dose Methotrexate in Osteosarcoma: Let the Questions Surcease – Time for Final Acceptance. J. of Clin. Onc. 2008, v. 28, No. 27, p. 4365-4366.

3. Гудман A., Гилман A.Г. Клиническая фармакология. Кн. 3. Пер. с англ. М.: ППП, 2006, c. 10791083.

4. Milone M.C. Therapeutic Drug Monitoring of Selected Anticancer Drugs: Pharmacogenomics Issues. A. Dasgupta. Therapeutic Drug Monitoring. Elsevier Inc. 2012, p. 291-321.

5. Uzar E., Koyuncuoglu H.R. et al. The activities of antioxidant enzymes and the level of malondialdehyde in cerebellum of rats subjected to methotrexate: protective effect of caffeic acid phenethyl ester. Mol. Cell Biochem. 2006, v. 291 (1-2), p. 63-68.

6. Vardi N., Parlakpinar Н., Ates B. Beneficial effects of chlorogenic acid on methotrexate-induced cerebellar Purkinje cell damage in rats. J. Chem. Neuroanat. 2012, v. 43 (1), p. 43-47.

7. Фролов Б.А., Калинина О.В., Кириллова А.В., Штиль А.А. Преодоление гепатотоксичности метотрексата: роль тритерпеноидов. Клиническая онкогематология. 2013, т 6, № 1, с. 1-10.

8. Байкова В.Н., Байков К.Э., Иванов А.В., Кошечкин К.А., Калинкина А.В., Паршина Н.А., Арзамасцев А.П., Дурнов Л.А. Антиоксидантные препараты, их место и роль в детской онкологии. Практикующий врач сегодня. М., 2005, № 1, с. 29-32.

9. Rashid K., Sinha K., Sil P.C. An update on oxidative stress-mediated organ pathophysiology. Food Chem. Toxicol. 2013, v. 62, p. 584-600. DOI: 10.1016/j.fct.2013.09.026. Review.

10. Погодина Е.А., Стрижевская А.М., Шварова А.В., Иванова Н.М., Байкова В.Н. Изменение состояния антиоксидантной защиты при высокодозной химиотерапии метотрексатом у детей с остеосаркомой. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2013, т. 24, № 1, с. 19-23.

11. Денисова Н.А., Плетенева Т.В., Байкова В.Н., Березов Т.Т. Кинетические характеристики биохимических показателей при приеме препарата «Консупрен» после аллогенной трансплантации почки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004, т. 138, № 10, с. 458-462.

12. Ершов Э.Б. Распространение коэффициента детерминации на общий случай линейной регрессии, оцениваемой с помощью различных версий метода наименьших квадратов (рус., англ.). ЦЭМИ РАН Экономика и математические методы. М.: ЦЭМИ РАН. 2002, т. 38, вып. 3, с. 107-120.

13. Jiang Sh., Jiang D., Tao Y. Experimental Cardiology: Review Role of gamma-glutamyltransferase in cardiovascular diseases. Exp. Clin. Cardiol. 2013, v. 18 (1), p. 53-56.

14. Hanigan M.H. Gamma-glutamyl transpeptidase: redox regulation and drug resistance. Adv. Cancer Res. 2014, v. 122, p. 103-41. DOI: 10.1016/B978-0-12-420117-0.00003-7.

15. Holmboe L., Andersen A.M., Mørkrid L., Slørdal L., Hall K.S. High dose methotrexate chemotherapy: pharmacokinetics, folate and toxicity in osteosarcoma patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 2012, v. 73 (1), p. 106-114. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.04054.x.

16. Quentin M. Anstee, Christopher P. Day S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: A review of current evidence and clinical utility. J. Hepatol. 2012, v. 57 (5), p. 1097-109. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.04.041.

17. Sies H., Jones D.P. Oxidative stress. Encyclopedia of stress. Eds. Fink G. San Diego: Elsevier. 2007, v. 3, p. 45-48.

18. Jones C.I., Zhu H., Martin S.F. et al. Regulation of antioxidants and phase 2 enzymes by shear-induced reactive oxygen species in endothelial cells. Ann. Biomed. Eng. 2007, v. 35, No. 5, p. 683-693.

19. Khalil F.A., El-Kirsh A.A., Ali Kamel E., El-Rahmany N.G. Beneficial effort of propolis extract (bee glue) against methotrexate-induced stress in liver and brain of albino rats. Indian Journal of Medical Research and Pharmaceutical Sciences. 2013 (2), p. 111-113.

20. Akkemiki E., Şenturk M., Ozgeris F.B., Taser P., Ciftci M. In vitro effects of some drugs on human erythrocyte glutathione reductase. Turk. J. Med. Sci. 2011, v. 41 (2), p. 235-241.

21. Gonzalez-Correa J.A., De La Cruz J.P., Martin-Aurioles E., Lopez-Egea M.A., Ortiz P., Sanchez de la Cuesta F. Effects of S-adenosyl-L-methionine on hepatic and renal oxidative stress in an experimental model of acute biliary obstruction in rats. Hepatology. 1997, v. 26 (1), p. 121-127.

22. Brown M., Ball J.G., Wright M.S., Van Meter S., Valentovic M.A. Novel protective mechanisms for S-adenosyl-L-methionine against acetaminophen hepatotoxicity: improvement of key antioxidant enzymatic function. Toxicol. Lett. 2012, v. 212 (3), p. 320-328. DOI: 10.1016/j.toxlet.2012.05.018. Epub 2012 Jun 5.

23. Pey A.L., Majtan T., Sanchez-Ruiz J.M., Kraus J.P. Human cystathionine {beta}-synthase (CBS) contains two classes of binding sites for S-adenosylmethionine (SAM): complex regulation of CBS activity and stability by SAM. Biochem. J. 2013, v. 449 (1), p. 109-121.

24. Miao L., Clair D.K. Regulation of Superoxide Dismutase Genes: Implications in Diseases. Free Radic. Biol. Med. 2009, v. 47 (4), p. 344-356.

25. Милякова М.Н., Шабанов В.В. Возможный механизм и патофизиологическая значимость регуляции активноcти супероксиддисмутазы свободными радикалами кислорода. Биомедицинская химия. 2006, т. 52, вып. 2, с. 130-137.

26. Somi M.H., Hajipour B., Abad G.D., Hemmati M.R., Ghabili K., Khodadadi A., Vatankhah A.M. Protective role of lipoic acid on methotrexate induced intestinal damage in rabbit model. Indian J. Gastroenterol. 2011, v. 30 (1), p. 38-40.

27. Стрижевская А.М., Головня Е.Г., Дзампаев А.З., Байкова В.Н. Биохимические критерии токсичности терапии высокими дозами метотрексата у детей с остеосаркомой. Успехи молекулярной онкологии. 2015, № 1, с. 82-89.