Хлорид трис(1-пентил-1H-индол-3-ил) метилия вызывает гибель клеток меланомы in vitro по типу аутофагии

Цель работы. Исследована цитотоксичность синтезированного соединения ЛХТА1975 на клеточных линиях метастатической меланомы в сравнении с различными противоопухолевыми препаратами. Материалы и методы. Цитотоксическая активность ЛХТА1975 и противоопухолевых препаратов (интаксел, цисплатин и доксорубицин) оценена на 4 клеточных линиях метастатической меланомы человека МТТ-тестом. индукция апоптоза и распределение клеток по фазам клеточного цикла изучены на клетках mel Kor с помощью проточной цитофлуориметрии. Активация аутофагии оценивалась иммуноцитохимическим методом при окрашивании клеток антителами к маркеру аутолизосом LC3B. Результаты. Цитотоксическая активность ЛХТА1975 на 4 использованных клеточных линиях меланомы была значимо выше, чем для изученных противоопухолевых препаратов. При изучении механизма гибели клеток отсутствовала стимуляция апоптоза в клетках линии mel Kor, однако наблюдалось значительное появление клеток с признаками аутофагии. Заключение. ЛХТА1975 является перспективным соединением, обладающим противоопухолевой активностью на культурах клеток метастатической меланомы, резистентных к химиотерапии.

аутофагия, соль трис(1-пентил-индол-3-ил)метилия, метастатическая меланома кожи, цитотоксичность, апоптоз

1. Tsao H., Atkins M.B., Sober A.J. Management of cutaneous melanoma. N. Engl. J. Med. 2004, v. 351, p. 998-1012.

2. Garbe C., Eigentler T.K., Keilholz U., Hauschild A., Kirkwood J.M. Systematic review of medical treatment in melanoma: current status and future prospects. Oncologist. 2011, No. 16, p. 5-24.

3. Riker A.I., Radfar S., Liu S., Wang Y., Khong H.T. Immunotherapy of melanoma: a critical review of current concepts and future strategies. Expert Opin. Biol. Ther. 2007, No. 7, p. 345-348.

4. Keilholz U., Punt C.J., Gore M. et al. Dacarbazine, cisplatin, and interferon-alfa-2b with or without interleukin-2 in metastatic melanoma: A randomized phase III trial (18951) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group. J. Clin. Oncol. 2005, No. 23, p. 6747-6757.

5. Lee M.L., Tomsu K., Von Eschen K.B. Duration of survival for disseminated malignant melanoma: results of a meta-analysis. Melanoma Res. 2000, No. 10, p. 81-92.

6. Grossman D., Altieri D.C. Drug Resistance in Melanoma: Mechanisms, Apoptosis, and New Potential Therapeutic Targets. Cancer and Metastasis Reviews. 2001, v. 20, No. 1-2, p. 3-11.

7. Soengas M.S., Lowe S.W. Apoptosis and melanoma chemoresistance. Oncogene. 2003, No. 22, p. 3138-3151.

8. Zhai S., Yaar M., Doyle S.M., Gilchrest B.A. Nerve growth factor rescues pigment cells from ultraviolet-induced apoptosis by upregulating BCL-2 levels. Exp. Cell Res. 1996, No. 224, p. 335-343.

9. McGill G.G., Horstmann M., Widlund H.R. et al. Bcl-2 regulation by the melanocyte master regulator Mitf modulates lineage survival and melanoma cell viability. Cell. 2002, No. 109, p. 707-718.

10. Mizushima N., Klionsky D.J. Protein turnover via autophagy: implications for metabolism. Ann. Rev. Nutr. 2007, No. 27, p. 19-40.

11. Shimizu S., Kanaseki T., Mizushima N. et al. Role of Bcl-2 family proteins in a non-apoptotic programmed cell death dependent on autophagy genes. Nat. Cell Biol. 2004, No. 6, p. 1221-1228.

12. Maycotte P., Thorburn A. Autophagy and cancer therapy. Cancer Biology & Therapy. 2011, v. 11, No. 2, p. 127-137.

13. Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts: role of N-alkyl substituents. Bioorg. Med. Chem. 2010, v. 18, No. 18, p. 6905-6913.

14. Степановa Е.В., Штиль A.A., Лавренов С.Н. и соавт. Соли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений. Известия Академии наук. Химическая серия. 2010, № 12, с. 2203-2211.

15. Михайлова И.Н., Лукашина М.И., Барышников А.Ю. и соавт. Клеточные линии меланомы - основа для создания противоопухолевых вакцин. Вестник Российской Академии медицинских наук. 2005, № 7, с. 37-40.

16. Prignano F., Coronnello M., Pimpinelli N., Cappugi P., Mini E., Giannotti B. Immunophenotypical markers, ultrastructure and chemosensitivity profile of metastatic melanoma cells. Cancer Lett. 2002, v. 186, No. 2, p. 183-192.

17. Merighi S., Mirandola P., Varani K. et al. Pyrazolotriazolopyrimidine derivatives sensitize melanoma cells to the chemotherapic drugs: taxol and vindesine. Biochem Pharmacol. 2003, v. 66, No. 5, p. 739-748.

18. Mohith A., Photiou A., Retsas S. The combination of paclitaxel with cisplatin exhibits antagonism in vitro against human melanoma. Anticancer Drugs. 1996, v. 7, No. 4, p. 493-498.