Молекулярно-генетическая характеристика редких меланоцитарных опухолей у детей

Цель  исследования –  анализ  молекулярно-генетического  профиля  редких  меланоцитарных  опухолей  у  детей, включая меланому кожи.

Материалы и методы. Проведено изучение образцов ткани меланоцитарных новообразований 11 пациентов детского возраста с меланоцитарными опухолями методом таргетного секвенирования геномной ДНК. Исследовали кодирующие участки генов, участвующих в процессах меланогенеза, меланомогенеза, пролиферации, клеточной адгезии.

Результаты.В 2 случаях в гигантских врожденных меланоцитарных невусах выявлены мутации в гене NRAS, такие же  мутации  были  обнаружены  в  образцах  меланом,  развившихся  в  этих  невусах.  В  обоих  случаях  меланома, развившаяся в гигантских врожденных меланоцитарных невусах, обладала агрессивным биологическим поведением. У 1 из пациентов в образце меланомы была выявлена мутация в гене CTNNB1, которая отсутствовала в клетках ткани невуса. В 2 случаях невусов Шпитц, в лентигинозном меланоцитарном невусе и невусе Рида были выявлены мутации в  промоторном  участке  гена TERT (c.-269G>A  и  c.-348G>C).  Мутация  V600E  в  гене BRAF была  обнаружена в диспластическом невусе и невусе Рида, в последнем случае выявлено ее сочетание с мутациями в промоторе гена TERT.В образце голубого невуса была выявлена мутация p.Q209L в гене GNAQ, что является патогномоничным генетическим нарушением при этом типе меланоцитарных невусов.

Заключение.Изучение спектра мутаций в образцах редких меланоцитарных опухолей у детей, включая меланому, свидетельствует  о  том,  что  тип  выявленной  мутации  в  значительной  степени  ассоциирован  с  клинической характеристикой невуса.

1. Noone A.M., Howlader N., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975−2015. National Cancer Institute: Bethesda, MD, USA, 2018.

2. Шливко И.Л., Незнахина М.С., Гаранина О.Е. и др. Невусы у детей: Что определяет нашу тактику. Клиническая дерматология и венерология. 2020;19(5):669−77. [Shlivko I.L., Neznakhina M.S., Garanina O.E. et al. Nevi in children: What determines our tactics. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya = Clinical Dermatology and Venereology 2020;19(5):669−77. (In Russ.)].

3. Fisher J., Moustafa D., Su K.A. et al. A pediatric approach to management of skin growths in basal cell nevus syndrome. Pediatr Dermatol 2020;37(3):527−30. https://doi.org/10.1111/pde.14122.

4. Merkel E.A., Mohan L.S., Shi K. et al. Paediatric melanoma: clinical update, genetic basis, and advances in diagnosis. Lancet Child Adolesc Health 2019;3(9):646−54. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(19)30116-6.

5. Kinsler V.A., O'Hare P., Bulstrode N. et al. Melanoma in congenital melanocytic naevi. Br J Dermatol 2017;176(5):1131−43. https://doi.org/10.1111/bjd.15301.

6. Polubothu S., McGuire N., Al-Olabi L. et al. Does the gene matter? Genotype-phenotype and genotype-outcome associations in congenital melanocytic naevi. Br J Dermatol 2020;182(2):434−43. https://doi.org/10.1111/bjd.18106.

7. Воронина В.Р. Меланоцитарные невусы у детей: Синий невус, галоневус, невус шпица и дермальные меланоцитозы. Подходы к ведению пациента с множественны-ми меланоцитарными невусами. Практика педиатра. 2019;4:28−33. [Voronina V.R. Melanocytic nevi in children: Blue nevus, halonevus, spitz nevus and dermal melanocytosis. Approaches to managing a patient with multiple melanocytic nevi. Praktika pediatra = Pediatrician Practice 2019;4:28−33. (In Russ.)].

8. Lallas A., Apalla Z., Ioannides D. et al. International Dermoscopy Society. Update on dermoscopy of Spitz/Reed naevi and management guidelines by the International Dermoscopy Society. Br J Dermatol 2017;177(3):645−55. https://doi.org/10.1111/bjd.15339.

9. Белышева Т.С., Любченко Л.Н., Вишневская Я.В. и др. Врожденная меланома кожи: молекулярно-генетические аспекты и особенности течения. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2018;2:5−13. [Belysheva T.S., Lyubchenko L.N., Vishnevskaya Ya.V. et al. Congenital skin melanoma: Molecular genetic aspects and features of the course. Sarkomy kostej, myagkih tkanej i opuholi kozhi = Sarcomas of bones, soft tissues and skin tumors. 2018;2:5−13. (In Russ.)].

10. Olbryt M., Pigłowski W., Rajczykowski M. et al. Genetic Profiling of Advanced Melanoma: Candidate Mutations for Predicting Sensitivity and Resistance to Targeted Therapy. Target Oncol 2020;15(1):101−13. https://doi.org/10.1007/s11523-020-00695-0.

11. Wiesner T., He J., Yelensky R. et al. Kinase fusions are frequent in Spitz tumours and spitzoid melanomas. Nat Commun 2014;5:3116. https://doi.org/10.1038/ncomms4116.

12. Gray-Schopfer V.C., Cheong S.C., Chong H. et al. Cellular senescence in naevi and immortalisation in melanoma: a role for p16? Br J Cancer 2006;95(4):496−505. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603283.

13. Hodis E., Watson I.R., Kryukov G.V. et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell 2012;150:251−63. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.06.024.

14. Shain A.H., Yeh I., Kovalyshyn I. et al. The Genetic Evolution of Melanoma from Precursor Lesions. N Engl J Med 2015;373(20):1926−36. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1502583.

15. Tschandl P., Berghoff A.S., Preusser M. et al. NRAS and BRAF mutations in melanomaassociated nevi and uninvolved nevi. PLoS One 2013;8(7):e69639. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069639.

16. Zou Y., Sun Y., Zeng X. et al. Novel genetic alteration in congenital melanocytic nevus: MAP2K1 germline mutation with BRAF somatic mutation. Hereditas 2020;157(1):35. https://doi.org/10.1186/s41065-020-00147-9.

17. Moustafa D., Blundell A.R., Hawryluk E.B. Congenital melanocytic nevi. Curr Opin Pediatr 2020;32(4):491−97. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000924.

18. Roh M.R., Eliades P., Gupta S., Tsao H. Genetics of melanocytic nevi. Pigment Cell Melanoma Res 2015;28(6):661−72. https://doi.org/10.1111/pcmr.12412.

19. Zarabi S.K., Azzato E.M., Tu Z.J. et al. Targeted next generation sequencing (NGS) to classify melanocytic neoplasms. J Cutan Pathol 2020;47(8):691−704. https://doi.org/10.1111/cup.13695.

20. Isales M.C., Khan A.U., Zhang B. et al. Molecular analysis of atypical deep penetrating nevus progressing to melanoma. J Cutan Pathol 2020;47(12):1150−4. https://doi.org/10.1111/cup.13775.

21. Lee S., Barnhill R.L., Dummer R. et al. TERT Promoter Mutations Are Predictive of Aggressive Clinical Behavior in Patients with Spitzoid Melanocytic Neoplasms. Sci Rep 2015;5:11200. https://doi.org/10.1038/srep11200.

22. Colebatch A.J., Ferguson P., Newell F. et al. Molecular Genomic Profiling of Melanocytic Nevi. J Invest Dermatol 2019;139(8):1762−8. https://doi.org/10.1016/j.jid.2018.12.033.

23. Lozada J.R., Geyer F.C., Selenica P. et al. Massively parallel sequencing analysis of benign melanocytic naevi. Histopathology 2019;75(1):29−38. https://doi.org/10.1111/his.13843.

24. Lu C., Zhang J., Nagahawatte P. et al. The genomic landscape of childhood and adolescent melanoma. J Invest Dermatol 2015;135(3):816−23. https://doi.org/10.1038/jid.2014.425.

25. Requena C., Heidenreich B., Kumar R., Nagore E. TERT promoter mutations are not always associated with poor prognosis in atypical Spitzoid tumors. Pigment Cell Melanoma Res 2017;30(2):265−8. https://doi.org/10.1111/pcmr.12565.

26. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э., Казубская Т.П. и др. Молекулярные подходы в диагностике пигментных новообразований кожи у детей: описание четырех случаев. Онкопедиатрия. 2017;4(4):294−300. [Volgareva G.M., Zavalishina L.E., Kazubskaya T.P. et al. Molecular approaches in the diagnosis of pigmented skin neoplasms in children: description of four cases. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2017;4(4):294−300. (In Russ.)].