Прогностическое значение стволовых опухолевых клеток и экспрессии ALK у пациентов с меланомой кожи I–II стадии

Введение. Меланома является основной причиной смерти пациентов со злокачественными опухолями кожи. Несмотря на то что прогноз заболевания на ранних стадиях относительно благоприятный, биологические особенности опухоли могут негативно влиять на выживаемость больных с данной патологией. Потенциальными факторами прогноза меланомы кожи I–II стадии являются стволовые опухолевые клетки и экспрессия киназы анапластической лимфомы (ALK) при траслокации ее гена.

Цель исследования – оценить прогностическое значение стволовых опухолевых клеток (CD133+ и ABCB5+) и экспрессии белка ALK у пациентов с первичной меланомой кожи I–II стадии после хирургического и комбинированного лечения.

Материалы и методы. В исследование включены 48 пациентов с меланомой кожи I–II стадии (30 – с поверхностно-распространяющейся формой, 18 – с узловой). У всех больных с помощью иммуногистохимического метода определяли экспрессию маркеров стволовых опухолевых клеток (ABCB5 и CD133) и ALK. Статистический анализ данных проводили с помощью программного обеспечения Jamovi (версия 2.2.5). Срок наблюдения за пациентами составил 5 лет.

Результаты. В ходе 5-летнего наблюдения прогрессия меланомы кожи I–II стадии отмечена у 12 (25 %) пациентов. Выраженность экспрессии ABCB5 и CD133 у больных с прогрессией опухоли была одинаковой. У пациентов с прогрессией меланомы экспрессия ALK выявлена в 33,3 % случаев, отсутствовала – в 8,3 % (р = 0,034). Пятилетняя безрецидивная выживаемость пациентов с экспрессией ALK составила 43 %, без нее – 79 % (р = 0,015). Наличие экспрессии белка ALK при траслокации его гена повышает риск прогрессии меланомы кожи в 4,3 раза независимо от гистологического типа опухоли (р = 0,025). В ходе 5-летнего периода наблюдения летальный исход, связанный с прогрессированием заболевания I–II стадии, отмечен в 27,1 % случаев. Выраженность экспрессии CD133 и ALK в случаях летального исхода и без него была одинаковой. Стволовые опухолевые клетки ABCB5+ чаще встречались при летальном исходе (61,5 % случаев), чем без него (34,3 % случаев) (р = 0,085). Пятилетняя общая выживаемость пациентов с экспрессией ABCB5 составила 56 %, без нее – 82 %. Наличие ABCB5 повышало риски летального исхода у больных с локальными стадиями меланомы кожи в 3,7 раза независимо от наличия CD133 (р = 0,041).

Заключение. В качестве дополнительных неблагоприятных факторов прогноза меланомы кожи I–II стадии могут выступать экспрессия белка ALK и наличие стволовых опухолевых клеток ABCB5.

1. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадова. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 262 с.

3. Von Schuckmann L.A., Hughes M.C.B., Ghiasvand R. et al. Risk of melanoma recurrence after diagnosis of a high-risk primary tumor. JAMA Dermatol 2019;155(6):688–93. DOI: 10.1001/jamadermatol.2019.0440

4. Mu X., Zhou Y., Yu Y. et al. The roles of cancer stem cells and therapeutic implications in melanoma. Front Immunol 2024;15:1486680. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1486680

5. Kusienicka A., Bukowska-Strakova K., Cieśla M. et al. Heme oxygenase-1 has a greater effect on melanoma stem cell properties than the expression of melanoma-initiating cell markers. Int J Mol Sci 2022;23(7):3596. DOI: 10.3390/ijms23073596

6. Chen H., Jiang Y., Li X. Adriamycin-loaded exosome with anti-CD20 aptamers selectively suppresses human CD20+ melanoma stem cells. Skin Res Technol 2023;29(1):e13259. DOI: 10.1111/srt.13259

7. Zhang Y., Peng J., Du H. et al. Identification and validation of immuneand stemness-related prognostic signature of melanoma. Front Cell Dev Biol 2021;9:755284. DOI: 10.3389/fcell.2021.755284

8. Gerard L., Duvivier L., Fourrez M. et al. Identification of two novel heterodimeric ABC transporters in melanoma: ABCB5β/B6 and ABCB5β/B9. J Biol Chem 2024;300(2):105594. DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105594

9. Weng C.-H., Wu C.-S., Wu J.-C. et al. Cisplatin-induced giant cells formation is involved in chemoresistance of melanoma cells. Int J Mol Sci 2020;21(21):7892. DOI: 10.3390/ijms21217892

10. Jamal S.M.E., Alamodi A., Wahl R.U. et al. Melanoma stem cell maintenance and chemo-resistance are mediated by CD133 signal to PI3K-dependent pathways. Oncogene 2020;39(32):5468–78. DOI: 10.1038/s41388-020-1373-6

11. Sharma B.K., Manglik V., O’Connell M. et al. Clonal dominance of CD133+ subset population as risk factor in tumor progression and disease recurrence of human cutaneous melanoma. International journal of oncology 2012;41(5):1570–6. DOI: 10.3892/ijo.2012.1590

12. Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S. et al. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature 2008;456(7222): 593–8. DOI: 10.1038/nature07567

13. Quintana E., Shackleton M., Foster H.R. et al. Phenotypic heterogeneity among tumorigenic melanoma cells from patients that is reversible and not hierarchically organized. Cancer Cell 2010;18(5):510–23. DOI: 10.1016/j.ccr.2010.10.012

14. Urso C. Spitz tumors and melanoma in the genomic age: a retrospective look at ackerman’s conundrum. Cancers 2023;15(24):5834. DOI: 10.3390/cancers15245834

15. Yeh I., Jorgenson E., Shen L. et al. Targeted genomic profiling of acral melanoma. J Natl Cancer Inst 2019;111(10):1068–77. DOI: 10.1093/jnci/djz005

16. Saifullah, Tsukahara T. Integrated analysis of the clinical consequence and associated gene expression of ALK in ALK-positive human cancers. Heliyon 2022;8(7):e09878. DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e09878

17. Wiesner T., He J., Yelensky R. et al. Kinase fusions are frequent in Spitz tumours and spitzoid melanomas. Nat Commun 2014;5:3116. DOI: 10.1038/ncomms4116

18. Rapanotti M.C., Campione E., Suarez Viguria T.M. et al. Stemmesenchymal signature cell genes detected in heterogeneous circulating melanoma cells correlate with disease stage in melanoma patients. Front Mol Bioscie 2020;7:92. DOI: 10.3389/fmolb.2020.00092

19. Wang S., Tang L., Lin J. et al. ABCB5 promotes melanoma metastasis through enhancing NF-κB p65 protein stability. Biochem Biophys Res Commun 2017;492(1):18–26. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.08.052

20. Gambichler T., Petig A.-L., Stockfleth E. Expression of SOX10, ABCB5 and CD271 in melanocytic lesions and correlation with survival data of patients with melanoma. Clin Exp Dermatol 2016;41(7):709–16. DOI: 10.1111/ced.12928

21. Титов К.С., Казаков А.М., Барышникова М.А., Маркин А.А. Влияние стволовых клеток опухоли на прогноз при локализованной меланоме кожи. Вопросы онкологии 2020;66(5):535–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2020-66-5-535-539

22. Титов К.С., Барышникова М.А., Казаков А.М. и др. Прогностическое значение стволовых клеток опухоли и экспрессии ALK у пациентов с первичной меланомой кожи. Практическая онкология 2019;20(1):72–9. DOI: 10.31917/2001072

23. Sabău A.-H., Niculescu R., Cocuz I.-G. et al. Characterizing CD133 and NANOG expression in melanoma: associations with histological and epidemiological parameters. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2024;60(10):1658. DOI: 10.3390/medicina60101658

24. Simbulan-Rosenthal C.M., Islam N., Haribabu Y. et al. CD133 stimulates cell proliferation via the upregulation of amphiregulin in melanoma. Cells 2024;13(9):777. DOI: 10.3390/cells13090777

25. Kharouf N., Flanagan T.W., Alamodi A.A. et al. CD133-dependent activation of phosphoinositide 3-kinase /AKT/Mammalian target of rapamycin signaling in melanoma progression and drug resistance. Cells 2024;13(3):240. DOI: 10.3390/cells13030240

26. Cao S., Nambudiri V.E. Anaplastic lymphoma kinase in cutaneous malignancies. Cancers 2017;9(9):123. DOI: 10.3390/cancers9090123

27. Perkins I.U., Tan S.Y., McCalmont T.H. et al. Melanoma in infants, caused by a gene fusion involving the anaplastic lymphoma kinase (ALK). Pigment Cell Melanoma Res 2024;37(1):6–14. DOI: 10.1111/pcmr.13115

28. Niu H.-T., Zhou Q.-M., Wang F. et al. Identification of anaplastic lymphoma kinase break points and oncogenic mutation profiles in acral/ mucosal melanomas. Pigment Cell Melanoma Res 2013;6(5):646–53. DOI: 10.1111/pcmr.12129

29. Xia J., Jia P., Hutchinson K.E. et al. A meta-analysis of somatic mutations from next generation sequencing of 241 melanomas: a road map for the study of genes with potential clinical relevance. Mol Cancer Ther 2014;13(7):1918–28. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0804

30. Jia D.-D., Li T. Comprehensive insights on genetic alterations and immunotherapy prognosis in Chinese melanoma patients. Sci Rep 2024;14(1):16607. DOI: 10.1038/s41598-024-65065-6