Распространенность и прогностическая значимость мутации V600E в гене ВRAF при меланоме кожи I стадии

Введение. Меланома представляет собой одну из наиболее агрессивных опухолей кожи, которая возникает на фоне злокачественной трансформации и пролиферации меланоцитов. Факторами риска развития меланомы кожи являются солнечное излучение и длительность его воздействия, пожилой возраст, индивидуальные характеристики пациента (светлая кожа, большое количество невусов, в том числе атипичных, отягощенный семейный анамнез) и др. Результаты исследований последних лет показывают, что данное заболевание ассоциировано с рядом генетических изменений как врожденного, так и приобретенного характера.

Цель исследования – изучение частоты встречаемости и прогностической значимости мутации V600E в гене ВRAF

при меланоме кожи I стадии.

Материалы и методы. Исследование носило ретроспективный характер и включало 88 пациентов с меланомой кожи I стадии (рТ1–2aN0M0). Всем пациентам выполнена биопсия сигнального лимфатического узла, метастазов в нем не было выявлено (pN0). Всем больным проведен молекулярно-генетический анализ опухоли на предмет определения мутации V600E в гене BRAF с дальнейшей оценкой влияния на прогрессию ранней меланомы кожи в случаях ее обнаружения.

Результаты. Медиана времени наблюдения за пациентами составила 32,5 (12–214) мес. У 25 (28,4 %) больных общей выборки выявлена мутация V600E в гене BRAF. Прогрессия меланомы за время наблюдения возникла у 23,9 % пациентов: у 44 % с мутацией V600E в гене BRAF и у 15,9 % без нее (р = 0,012). У пациентов с этой мутацией чаще наблюдалось региональное метастазирование с преимущественной локализацией отдаленных метастазов в костях. Показатели выживаемости были значительно выше у больных без мутации в гене BRAF: 1-летняя безрецидивная выживаемость пациентов без мутации в этом гене составила 95 %, 3-летняя – 87 %, 5-летняя – 65 %, у пациентов с данной мутацией – 84, 57 и 37 % соответственно. В соответствии с результатами регрессионного анализа Кокса при наличии мутации в гене BRAF отмечалось увеличение в 2,973 раза риска прогрессии меланомы кожи I стадии (р = 0,016).

Заключение. Мутация V600E в гене BRAF встречается у 28,4 % пациентов с меланомой кожи I стадии и является прогностически неблагоприятным фактором прогрессирования заболевания.

1. International Agency for Research on Cancer of the World Health Organization. Cancer today. Available at: https://gco.iarc.fr/today/home.

2. Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M. et al. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel) 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652

3. Huang X., Gou W., Song Q. et al. A BRAF mutation-associated gene risk model for predicting the prognosis of melanoma. Heliyon 2023;9(5):e15939. DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e15939

4. Jang H., Ryu H.J., Kim S.K. Genetic Characteristics of primary cutaneous malignant melanoma in Koreans compared with western populations. In Vivo 2023;37(2):862–7. DOI: 10.21873/invivo.13154

5. Wang B., Liu F., Li Y. et al. Role of single nucleotide polymorphismrelated genes in tumour immune cell infiltration and prognosis of cutaneous melanoma. BioMed Res Int 2023;2023:3754094. DOI: 10.1155/2023/3754094

6. Celesia A., Franzò M., Di Liberto D. et al. Oncogenic BRAF and p53 interplay in melanoma cells and the effects of the HDAC inhibitor ITF2357 (Givinostat). Int J Mol Sci 2023;24(11):9148. DOI: 10.3390/ijms24119148

7. Salman P., de Melo A.C., Rico-Restrepo M. et al. Addressing the unmet needs of patients with BRAF-mutated melanoma in Latin America: expert perspective. Front Oncol 2023;13:1032300. DOI: 10.3389/fonc.2023.1032300

8. Samlowski W. The effect of non-overlapping somatic mutations in BRAF, NRAS, NF1, or CKIT on the incidence and outcome of brain metastases during immune checkpoint inhibitor therapy of metastatic melanoma. Cancers 2024;16(3):594. DOI: 10.3390/cancers16030594

9. Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации. 2023. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/11/melanoma_kozhi_i_slizistyh_obolochek_2023.pdf

10. Schneider L., Wies C., Krieghoff-Henning E.I. et al. Multimodal integration of image, epigenetic and clinical data to predict BRAF mutation status in melanoma. Eur J Cancer 2023;183:131–8. DOI: 10.1016/j.ejca.2023.01.021

11. Maher N.G., Vergara I.A., Long G.V. et al. Prognostic and predictive biomarkers in melanoma. Pathology 2024;56(2):259–73. DOI: 10.1016/j.pathol.2023.11.004

12. Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S. et al. Cancer statistics, 2023. A Cancer J Clin 2023;73(1):17–48. DOI: 10.3322/caac.21763

13. Ertekin S.S., Podlipnik S., Riquelme-Mc Loughlin C. et al. Initial stage of cutaneous primary melanoma plays a key role in the pattern and timing of disease recurrence. Acta Derm Venereol 2021; 101(7):adv00502. DOI: 10.2340/00015555-3832

14. Castellani G., Buccarelli M., Arasi M.B. et al. BRAF mutations in melanoma: biological aspects, therapeutic implications, and circulating biomarkers. Cancers (Basel) 2023;15(16):4026. DOI: 10.3390/cancers15164026

15. Garbe C., Keim U., Amaral T. et al. Prognosis of patients with primary melanoma stage i and ii according to American Joint Committee on cancer version 8 validated in two independent cohorts: implications for adjuvant treatment. J Clin Oncol 2022;40(32):3741–9. DOI: 10.1200/JCO.22.00202

16. Dudin O., Mintser O., Kobyliak N. et al. Incidence of BRAF mutations in cutaneous melanoma: histopathological and molecular analysis of a Ukrainian population. Melanoma Management 2023;10(1):MMT64. DOI: 10.2217/mmt-2023-0005

17. Lee H.W., Song K.H., Hong J.W. et al. Frequency of BRAF mutation and clinical relevance for primary melanomas. Korean J Pathol 2012;46(3):246–52. DOI: 10.4132/KoreanJPathol.2012.46.3.246

18. Neville G., Marzario B., Shilling D. et al. Low incidence of BRAF and NRAS mutations in a population with a high incidence of melanoma. Virchows Arch 2024;484(3):475–9. DOI: 10.1007/s00428-023-03732-1

19. Naimy S., Bzorek M., Eriksen J.O. et al. BRAF V600E expression is homogenous and associated with nonrecurrent disease and better survival in primary melanoma. Dermatology 2023;239(3):409–21. DOI: 10.1159/000528159

20. Kim H.J., Kim Y.H. Molecular frontiers in melanoma: pathogenesis, diagnosis, and therapeutic advances. Int J Mol Sci 2024;25(5):2984. DOI: 10.3390/ijms25052984

21. Tas F., Erturk K. BRAF V600E mutation as a prognostic factor in cutaneous melanoma patients. Dermatol Ther 2020;33(2):e13270. DOI: 10.1111/dth.13270

22. Meevassana J., Anothaisatapon K., Subbalekha S. et al. BRAF V600E immunohistochemistry predicts prognosis of patients with cutaneous melanoma in Thai population. Sci Rep 2024;14(1):7554. DOI: 10.1038/s41598-024-58011-z

23. Rubió-Casadevall J., Carbó-Bagué A., Puigdemont M. et al. Populationbased analysis of the prevalence of BRAF mutation in patients diagnosed with cutaneous melanoma and its significance as a prognostic factor. Eur J Dermatol 2021;31(5):616–22. DOI: 10.1684/ejd.2021.4136

24. Tas F., Erturk K. Clinical and prognostic significance of BRAF V600E mutation in non-metastatic cutaneous melanoma patients. Neoplasma. 2019;66(4):631–6. DOI: 10.4149/neo_2018_181006N740

25. Wilson M.A., Zhong J., Rosenbaum B.E. et al. Impact of initial stage on metastatic melanoma survival. Melanoma Res 2019;29(3):281–8. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000526