Эффективность и безопасность длительной и непрерывной терапии деносумабом при неоперабельной или распространенной гигантоклеточной опухоли кости

Введение. Гигантоклеточная опухоль кости является относительно редким местно-агрессивным остеолитическим образованием костей скелета неопределенного характера течения: частота рецидивов достигает 70 %, а отдаленные метастазы развиваются в 2-6 % случаев. В настоящее время применение деносумаба является терапией выбора для пациентов с нерезектабельным или распространенным заболеванием. Однако эффективность,  продолжительность, схема введения и прежде всего безопасность непрерывного введения этого препарата до сих пор не установлены.

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности непрерывной терапии деносумабом при неоперабельной гигантоклеточной опухоли кости или метастатическом поражении, в том числе с переходом на терапию 1 раз в 3 мес.

Материалы и методы.  В исследование в период с 2005 по 2020 г. включены 40 пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, наблюдавшихся в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина. Средний возраст больных составил 33,6 ± 13,1 года (18–64 года), соотношение женщин и мужчин – около 2,1 : 1. Наиболее часто опухоль локализовалась в длинных костях нижних конечностей (22,5 %), крестце (22,5 %), длинных костях верхних конечностей (17,5 %), позвоночнике (17,5 %), тазе (10%) и других областях. Анатомически сложные локализации встречались в 70 % случаев, из них первичные опухоли – в 27,5 %. У 37,5 % пациентов наблюдались метастазы в легкие. Для оценки эффекта лечения каждые 3 мес в течение первых 2–3 лет, а затем 1 раз в 6 мес выполняли компьютерную томографию/магнитно-резонансную  томографию контрольной зоны. Терапия деносумабом проводилась по схеме: 120 мг подкожно в 1-й, 8-й, 15-й и 28-й дни 1-го месяца и далее 1 раз в 28 дней. После 2 лет ежемесячного лечения и подтвержденной стабилизации заболевания назначалась поддерживающая терапия 1 раз в 3 мес. Все пациенты ежедневно дополнительно получали кальций и витамин D.

Результаты. Средний срок наблюдения составил 52,8 ± 41,3 мес (3–219 мес). Среднее количество инъекций деносумаба было равно 25 ± 16 (4–85). Стабилизация эффекта на основании клинико-рентгенологических данных наступала в среднем через 12 ± 8 (4–32) инъекций. Гипокальциемия зарегистрирована в 1 (2,5 %) случае. Отмечалось значительное улучшение состояния по шкале Карновского, визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и Watkins (p <0,001). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 70,1 % (95 % доверительный интервал 55,7–88,0), медиана не достигнута. Прогрессирование заболевания наблюдалось только в подгруппах нарушения введения деносумаба или его отмены (32,5 %). Трехлетняя выживаемость без прогрессирования в этих подгруппах составила 10 % (95 % доверительный интервал 15,5–64,1). В подгруппе непрерывного  введения деносумаба, в том числе с переходом на поддерживающую терапию, признаков прогрессирования не выявлено.

Заключение.  В исследовании впервые продемонстрированы безопасность и эффективность непрерывного применения деносумаба при нерезектабельной или распространенной гигантоклеточной опухоли, в том числе при поддерживающей терапии 1 раз в 3 мес. Однако необходимы дальнейшие исследования c целью наблюдения за долгосрочной эффективностью и безопасностью данного препарата.

1. Kallen M.E., Hornick J.L. The 2020 WHO Classification. Am J Surg Pathol 2021;45(1):1–23. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001552

2. Алиев М.Д., Сушенцов Е.А. Современная онкоортопедия. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2012;4:3–10.

3. Balke M., Ahrens H., Streitbuerger A. et al. Treatment options for recurrent giant cell tumors of bone. J Cancer Res Clin Oncol 2009;135(1):149–58. DOI: 10.1007/s00432-008-0427-x

4. Thomas D., Henshaw R., Skubitz K. et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2010;11(3):275–80. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70010-3

5. Chawla S., Henshaw R., Seeger L. et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: Interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14(9):901–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70277-8

6. Donthineni R., Boriani L., Ofluoglu O., Bandiera S. Metastatic behaviour of giant cell tumour of the spine. Int Orthop 2009;33(2):497–501. DOI: 10.1007/s00264-008-0560-9

7. Dominkus M., Ruggieri P., Bertoni F. et al. Histologically verified lung metastases in benign giant cell tumours – 14 cases from a single institution. Int Orthop 2006;30(6):499–504. DOI: 10.1007/s00264-006-0204-x

8. Yang Y., Huang Z., Niu X. et al. Clinical characteristics and risk factors analysis of lung metastasis of benign giant cell tumor of bone. J Bone Oncol 2017;7:23–8. DOI: 10.1016/j.jbo.2017.04.001

9. Viswanathan S., Jambhekar N.A. Metastatic giant cell tumor of bone: are there associated factors and best treatment modalities? Clin Orthop Relat Res 2010;468(3):827–33. DOI: 10.1007/s11999-009-0966-8

10. Osaka S., Toriyama M., Taira K. et al. Analysis of giant cell tumor of bone with pulmonary metastases. Clin Orthop Relat Res 1997;335:253–61.

11. Itkin B., Straminsky S., De Ronato G. et al. Prognosis of metastatic giant cell tumor of bone in the pre-denosumab era. A systematic review and a meta-analysis. Jpn J Clin Oncol 2018;48(7):640–52. DOI: 10.1093/jjco/hyy067

12. Palmerini E., Chawla N.S., Ferrari S. et al. Denosumab in advanced/ unresectable giant-cell tumour of bone (GCTB): For how long? Eur J Cancer 2017;76:118–24. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.01.028

13. Chawla S., Blay J.Y., Rutkowski P. et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2019;20(12):1719–29. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30663-1

14. Li H., Gao J., Gao Y. et al. Denosumab in giant cell tumor of bone: current status and pitfalls. Front Oncol 2020;10:1–10. DOI: 10.3389/fonc.2020.580605

15. Rosario M., Kim H.S., Yun J.Y., Han I. Surveillance for lung metastasis from giant cell tumor of bone. J Surg Oncol 2017;116(7):907–13. DOI: 10.1002/jso.24739

16. Siebenrock K.A., Unni K.K., Rock M.G. Giant-cell tumour of bone metastasing to the lungs a long-term follow-up. J Bone Joint Surg 1998;80(1):43–7. DOI: 10.1302/0301-620x.80b1.7875

17. Urgery S., Ncorporated I., Cell G. et al. Risk factors for pulmonary metastases from. J Bone Joint Surg Am 2015;97(5):420–8. DOI: 10.2106/JBJS.N.00678

18. Sanjay B.K.S., Kadhi S.M. Giant cell tumour of bone with pulmonary metastases. A report of three cases. Int Orthop 1998;22(3):200–4. DOI: 10.1007/s002640050242.

19. Tubbs W.S., Brown L.A., Beabout J.W. et al. Benign giant-cell tumor of bone with pulmonary metastases: clinical findings and radiologic appearance of metastases in 13 cases. AJR 1992;158(2):331–4. DOI: 10.2214/ajr.158.2.1729794

20. Ueda T., Morioka H., Nishida Y. et al. Objective tumor response to denosumab in patients with giant cell tumor of bone: a multicenter phase II trial. Ann Oncol 2015;26(10):2149–54. DOI: 10.1093/annonc/mdv307