Сравнительный анализ метаболической активности CYP2D6 и его влияния на результаты лечения первично операбельного рака молочной железы

Введение. Стандартом лечения гормонпозитивного рака молочной железы является длительная гормональная терапия. Однако эффективность лечения даже в однородных группах пациентов различна. Метаболизм тамоксифена  осуществляется в печени, в результате чего образуется его активный метаболит – эндоксифен. Ферменты цитохрома P450 (CYP2D6 и др.) играют основную роль в преобразовании тамоксифена. CYP2D6 крайне полиморфичен  и имеет более 100 аллелей, которые могут кодировать нормальную, высокую и низкую метаболическую активность  или быть неактивными. Таким образом, в зависимости от наличия или отсутствия полиморфизма в данном гене  пациентов разделяют на 3 типа: распространенные, медленные и сверхактивные метаболайзеры.  

Цель исследования – анализ отдаленных результатов комплексного лечения больных ранним раком молочной  железы в зависимости от вариабельности полиморфизма гена CYP2D6.  

Материалы и методы. В исследовании проанализирована частота распространения 3 основных типов полиморфизма гена CYP2D6 у 89 больных с гормонпозитивным раком молочной железы I–IIВ стадии, принимавших в качестве адъювантной гормональной терапии тамоксифен в дозе 20 мг/сут от 6 мес до 9 лет. Носители гомозиготного  дикого аллеля гена CYP2D6 были объединены в группу пациентов с неизмененным (нормальным) метаболизмом  (1-я группа) (wt CYP2D6) (n = 64), а носители нефункциональных аллелей гена CYP2D6 в гомо- и гетерозиготном  состояниях – в группу пациентов с медленным метаболизмом (2-я группа) (n = 25).  

Результаты. Прогрессирование заболевания у больных с первично операбельным гормонпозитивным раком молочной железы наблюдалось у 21 (23,6 %) больной: у 10 (15,6 %) – 1-й группы и у 11 (44 %) – 2-й группы; различия  статистически достоверны (p <0,05). Прогрессирование заболевания после комбинированного лечения без применения химиотерапии отмечено у 8 (22,9 %) пациентов: у 2 (5,8 %) – с нормальным метаболизмом и у 6 (17,1 %) –  с медленным метаболизмом (р <0,05). Десятилетняя безрецидивная выживаемость первично операбельного рака  молочной железы в 1-й группе составила 85,9 %, а во 2-й – 63,6 % (р = 0,02). Мы не нашли различий в показателях  общей выживаемости между 2 группами, что подтверждает результаты других исследований.  

Заключение. Оценка скорости метаболизма и его влияния на эффективность комплексного, комбинирования лечения больных раком молочной железы является перспективным направлением, но необходимы дальнейшие исследования в этой области.

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. С. 239.

2. Goldhirsch A., Wood W.C., Gelber R.D. et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. Ann Oncol 2007;18(7):1133–44. DOI: 10.1093/annonc/mdm271.

3. Davies C., Pan H., J. et al. Adjuvant tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial Lancet 2013;381(9869):805–16. Godwin DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61963-1.

4. Gray R.G., Rea D., K. et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast Handley cancer. J Clin Oncol 2013;31(18S):5.

5. Crewe H.K., Ellis S.W., Lennard M.S., Tucker G.T. Variable contribution of cytochromes P450 2D6, 2C9 and 3A4 to the 4-hydroxylation of tamoxifen by human liver microsomes. Biochem Pharmacol 1997;53(2):171–8. DOI: 10.1016/s0006-2952(96)00650-8.

6. Lim Y.C., Desta Z., Flockhart D.A., Skaar T.C. Endoxifen (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen) has anti-estrogenic effects in breast cancer cells with potency similar to 4-hydroxytamoxifen. Cancer Chemother Pharmacol 2005;55(5):471–8. DOI: 10.1007/s00280-004-0926-7.

7. Murdter T.E., Schroth W., Bacchus-Gerybadze L. et al. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. Clin Pharmacol Ther 2011;89(5):708–17. DOI: 10.1038/clpt.2011.27.

8. Wu X., Hawse J.R., M. et al. The tamoxifen metabolite, endoxifen, is a potent antiestrogen that targets estrogen receptor alpha for degradation in breast cancer cells. Cancer Res 2009;69(5):1722–7. Subramaniam DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3933.

9. De Vries Schultink A.H., S.C. et al. Effects of pharmacogenetics on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tamoxifen. Clin Pharmacokinet 2015;54(8):797–810. Zwart W., Linn DOI: 10.1007/s40262-015-0273-3.

10. Mwinyi J., Vokinger K., A. et al. Impact of variable CYP genotypes on breast cancer relapse in patients undergoing adjuvant tamoxifen therapy. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73(6):1181–8. Jetter DOI: 10.1007/s00280-014-2453-5.

11. Gonzalez F.J., Mackenzie P.I., Kimura S., D.W. Isolation and characterization of mouse full-length cDNA and genomic clones of 3-methylcholanthrene-inducible cytochrome P1-450 and P3-450. Gene 1984;29(3):281–92. Nebert DOI: 10.1016/0378-1119(84)90057-x.

12. Nebert D.W., Adesnik M., M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. DNA 1987;6(1):1–11. Coon DOI: 10.1089/dna.1987.6.1.

13. Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics 2001;3(2):229–43. DOI: 10.1517/14622416.3.2.229.

14. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J 2005;5(1):6–13. DOI: 10.1038/sj.tpj.6500285.

15. Goetz M.P., Rae J.M., V.J. et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol 2005;23(36):9312–8. Suman DOI: 10.1200/JCO.2005.03.3266.

16. Sim S.C., Ingelman-Sundberg M. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature website: a peer-reviewed data-base of CYP variants and their associated effects. Human Genomics 2010;4(4):278– 81. DOI: 10.1186/1479-7364-4-4-278.

17. Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004;369(1):23–37. DOI: 10.1007/s00210-003-0832-2.

18. Arvanitidis K., Ragia G., Iordanidou M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. J Clin Pharmacol 2003;59(4):303–12. DOI: 10.1111/j.1472-8206.2007.00510.x.

19. Maximov P.Y., McDaniel R.E., Fernandes D.J. et al. Simulation with cells in vitro of tamoxifen treatment in premeno-pausal breast cancer patients with different CYP2D6 genotypes. Br J Pharmacol 2014; 171(24):5624–35. DOI: 10.1111/bph.12864.

20. Goetz M.P., Sangkuhl K., Guchelaar H.J. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and tamoxifen therapy. Clin Pharmacol Ther 2018; 103(5):770–7. DOI: 10.1002/cpt.1007.

21. Royal Dutch Pharmacists Association (KNMP). Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG). Pharmacogenetic Guidelines [Internet]. Netherlands. Tamoxifen – CYP2D6 [Cited May 2021]. Avaliable at: https://www.pharmgkb.org/guidelineAnnotation/PA166181721.