Клиническое и прогностическое значение мутационного статуса у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями

Анализ мутационного статуса у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) имеет большое клиническое и прогностическое значение. Гастроинтестинальные стромальные опухоли являются наиболее распространенными мезенхимальными опухолями ЖКТ, которые отличаются наличием мутаций в генах KIT и PDGFRA, кодирующих тирозинкиназные рецепторы. Тип мутации определяет чувствительность к ингибиторам тирозинкиназ и связан с прогнозом. Нами проведен анализ и оценка прогностической значимости мутаций генов KIT и PDGFRA у 52 больных с локализованными ГИСО, которым проводилось лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина в 2001-2007 гг. KIT мутации были обнаружены у 40 (76,9%) пациентов, из них 34 (65,5%) имели мутации в 11-м экзоне, 5 (9,6%) в 9-м экзоне и 1 (1,9%) в 13-м экзоне. PDGFRA мутации выявлены только в 18-м экзоне у 7 (13,5%) больных. У 5 больных (9,6%) мутации в генах KIT и PDGFRA не обнаружены. Делеции KIT в 11-м экзоне KIT обнаружены у 17 пациентов, реже встречались точечные замены у 14 больных и дупликации у 3 больных. Дупликации и точечные замены в 11-м экзоне KIT ассоциированы с благоприятным прогнозом (5-летняя выживаемость без лечения Гливеком составила 100 и 75% соответственно), тогда как делеции в 11-м экзоне KIT и дупликации в 9-м экзоне KIT с плохим. При статистическом анализе не выявлены различия в выживаемости у больных стромальными опухолями желудка и тонкой кишки с делециями в 11-м экзоне KIT.

гастроинтестинальные стромальные опухоли, ГИСО, KIT, стромальные опухоли ЖКТ, gastrointestinal stromal tumors, GIST, KIT, intestinal stromal tumors

1. Беляков И.С., Анурова О.А., Снигур П.В., Цыганова И.В., Сельчук В.Ю., Мазуренко Н.Н. Мутации генов с-Kit и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Вопр. Онкол. 2007, т. 53, № 6, с. 677-681.

2. Снигур П.В., Анурова О.А., Петровичев Н.Н., Сельчук В.Ю. Клинико-морфологические особенности стромальных опухолей ЖКТ. Вопр. Онкол. 2003, т. 49, № 6, с. 705-710.

3. Цыганова И.В., Анурова О.А., Мазуренко Н.Н. Морфологические особенности и критерии прогноза стромальных опухолей ЖКТ. Архив патологии. 2011, т. 73, № 6, с. 37-42.

4. Мазуренко Н.Н., Беляков И.С., Цыганова И.В., Гагарин И.М., Анурова О.А. Значение молекулярно-генетических маркеров для прогноза и лечения стромальных опухолей ЖКТ. Достижения и перспективы лекарственного лечения злокачественных опухолей. Этюды химиотерапии III. Под ред. В.А. Горбуновой. М., «Фармарус Принт Медиа». 2011, с. 111-126.

5. Andersson J., Bumming P., Meis-Kindblom J.M. Gastrointestinal stromal tumors with KIT exon 11 deletions are associated with poor prognosis. Gastroenterology. 2006, v. 130, p. 1573-1581.

6. Andersson J., Sjogren H., Meis-Kindblom J.M., Stenman G., Aman P., Kindblom L.G. The complexity of KIT gene mutations and chromosome rearrangements and their clinical correlation in gastrointestinal stromal (pacemaker cell) tumors. Am. J. Pathol. 2002, v. 160, p. 15-22.

7. Antonescu C.R., Sommer G., Sarran L. Association of KIT exon 9 mutation with nongastric primary site and aggressive behavior: KIT mutation analysis and clinical correlates of 120 gastrointestinal stromal tumors. Clin. Cancer Res. 2003, No. 9, p. 3329-3337.

8. Cho S., Kitadai Y., Yoshida S. Deletion of the KIT gene is associated with liver metastasis and poor prognosis in patients with gastrointestinal stromal tumor in the stomach. Int. J. Oncol. 2006, v. 28, p. 1361-1367.

9. Corless C.L., Schroeder A., Griffith D. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J. Clin. Oncol. 2005, v. 23, p. 5357-5364.

10. Corless C.L., Schroeder A., Griffith D. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J. Clin. Oncol. 2005, No. 23, p. 5357-5364.

11. De Matteo R.P., Lewis J.J., Leung D., Mudan S.S., Woodruff J.M., Brennan M.F. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann. Surg. 2000, v. 231, p. 51-58.

12. Demetri G.D. GRID Trial: Regorafenib Shows Promise for Patients with GIST. ASCO 2012, A. LBA10008.

13. Demetri G.D., Heinrich M.C., Fletcher J.A. et al. Molecular Target Modulation, Imaging, and Clinical Evaluation of Gastrointestinal Stromal Tumor Patients Treated with Sunitinib Malate after Imatinib Failure. Clin. Cancer Res. 2009, No. 15, v. 18, p. 5902-5909.

14. Demetri G.D. Identification and treatment of chemoresistant inoperable or metastatic GIST: experience with the selective tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate (STI571). Eur. J. Cancer. 2002, v. 38 (Suppl. 5), p. 52-59.

15. Duensing A., Medeiros F., McConarty B. Mechanisms of oncogenic KIT signal transduction in primary gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Oncogene. 2004, v. 23, p. 3999-4006.

16. Fletcher J.A., Corless C.L., Dimitrijevic S. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003, v. 22, p. 815 (A3275).

17. Fletcher J.A. Role ofKIT and platelet-derived growth factor receptors as oncoproteins. Semin. Oncol. 2004, v. 31, Suppl. 6, p. 4-11.

18. Heinrich M.C., Corless C.L., Duensing A. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science. 2003, v. 299, p. 708-710.

19. Hirota S., Nishida T., Isozaki K. Gain-of-function mutation at the extracellular domain of KIT in gastrointestinal stromal tumors. J. Pathol. 2001, v. 193, p. 505-510.

20. Lasota J., Wozniak A., Sarlomo-Rikala M. Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors. A study of two hundred cases. Am. J. Pathol. 2000, v. 157, p. 1091-1095.

21. Lasota J., Dansonka-Mieszkowska A., Stachura T., Gastrointestinal stromal tumors with internal tandem duplications in 3end of KIT juxtamembrane domain occur predominantly in stomach and generally seem to have a favorable outcome. Mod. Pathol. 2003, v. 16, p. 1257-1264.

22. Lasota J., Miettinen M. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Semin. Diagn. Pathol. 2006, v. 23, p. 91-102.

23. Martin J., Poveda J., Llombart-Bosch A. Deletions affecting codons 557-558 of the c-KIT gene indicate a poor prognosis in patients with completely resected gastrointestinal stromal tumors: a study by the Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS). J. Clin. Oncol. 2005, v. 23, p. 6190-6198.

24. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal Stromal Tumors. Review on Morphology, Molecular Pathology, Prognosis, and Differential Diagnosis. Arch. Pathol. Lab. Med. 2006, No. 130, p. 1466-1476.

25. Wardelmann E., Hrychyk A., Markelbach-Bruse S.J. Association of platelet-derived growth factor receptor a mutations with gastric primary site and epithelioid or mixed cell morphology in gastrointestinal stromal tumors. Mol. Diagn. 2004, No. 6, p. 197-204.

26. Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D.N. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. Engl. J. Med. 2002, v. 347, p. 472-480.

27. Joensuu H. Sunitinib for imatinib-resistant GIST. The Lancet. 2006, v. 368, No. 9544, p. 1303-1304.